索非布韦的研发历程(2)

这是一个重大的发现，说明单磷酸尿苷衍生物可能就是能成长为理想的DAAs药物。现在最大的问题是如何将单磷酸尿苷衍生物传递到体内。含磷酸基团的化合物对人体的吸收相当不友好，因为这类化合物都具有负电性。最终，科学家仍采用前药设计，通过丰富的经验与SAR研究，第一个前药PSI-7672被设计出来。之后，大量的衍生物也被合成，并总结出一些经验。对于R1与R2基团，甲基、异丙基、丁基与苯基是常用的取代基团，而R3基团的取代基大多为苯基及其衍生物。而进一步实验表明，R2位置由甲基取代较为合适，因为其他基团显示出了毒性反应，且是L构型。

对于R1与R3基团的确定也是颇费周折，科学家将候选化合物进行动物实验，只有编号10、11、16的化合物显示出在大鼠肝脏中具有高浓度的聚集，之后进行狗与猴子的实验。在后续实验中，化合物10与16因为毒性反应而被淘汰，而化合物11因良好的安全性、药物动力学参数与较长的半衰期保留下来，是一个高效HCV抑制剂，阻止病毒的复制。

候选化合物的结构式展示

之后，该化合物进行临床试验，I期试验显示出其具有良好的安全性与药物动力学参数，并且可以做到每日一次，病人的耐受程度也很高，是一个成功的药物。但是，对于化合物11来说，它并不是一个单体，而是具有不同手型的混合物。之后科学家发明手性合成方法，发现S构型的化合物才具有活性。S构型化合物就是索非布韦。索非布韦对HCV NS5B RdRp具有很强的抑制作用，其EC90 = 0.42 μM，且对所有基因型HCV均有活性。

S构型化合物是索非布韦

小 结

对于靶向HCV NS5B聚合酶的药物，索非布韦成功上市的唯一的药物。同时索非布韦也是第一个不需要联合使用干扰素的药物。成功研制的NS5B抑制剂，也是抗HCV的革命性疗法，它使丙肝治愈成为可能。

参考资料：

1.Sofosbuvir:A novel treatment option for chronic hepatitis C infection.

2.The discovery of sofosbuvir: a revolution for therapy of chronic hepatitis C.

3.Sofosbuvir:The Discovery of a Curative Therapy for the Treatment of Hepatitis C Virus.

4.Sofosbuvir:a novel oral agent for chronic hepatitis C.

5.Structures of hepatitis C virusnonstructural proteins required for replicase assembly and function.

6.https://www.drugbank.ca