CDE:在中国研究NASH要注意哪些原则(2)
磁共振质子密度脂肪分数（Magnetic Resonance Imaging–derived Proton Density Fat Fraction，MRI-PDFF） 可定量评价肝脏脂肪含量。在培训和良好质控的前提下，可以用MRI-PDFF改变的绝对值或者相对百分比评价以肝脂肪变为治疗靶点的药物。
磁共振弹性成像（Magnetic Resonance Elastography，MRE）和瞬时弹性成像（Transient Elastography，TE）等无创技术可以用于评价肝纤维化改变。其中TE同时联合检测控制衰减参数（Controlled Attenuation Parameter，CAP）可以协助评价肝脂肪变。但是由于受到肝脏炎症、胆汁淤积、操作规范等因素影响，在诊断NASH纤维化程度和判断治疗前后疗效方面，仍不能替代组织病理学评价。
4） 血清学评价
无创指标中，与评价糖脂代谢相关的有体重、体质量指数（BMI）、腰臀比、空腹血糖、糖化血红蛋白、胰岛素抵抗（如HOMA-IR）、血脂等。与肝脏炎症/损伤相关的有ALT、AST、CK18片段等。与评价肝纤维化相关的有Fibro Test、ELF（Enhanced Liver Fibrosis）、NAFLD 纤维化评分（NAFLD Fibrosis Score，NFS） 、Pro-C3、FIB-4、AST与PLT比值指数 （AST/PLT Ratio Index，APRI）。
5）其他
用于评价肝硬化临床结局的指标包括肝静脉压力梯度（Hepatic Venous Pressure Gradient，HVPG）和Child-Pugh、终末期肝病模型（Model for End-stage Liver Disease，MELD）评分的变化。
3.1.3方法学考虑
既接受传统的临床研发设计，也接受新颖设计，如适应性/无缝设计等，但应在方案中事先说明。如采用新颖设计，建议与药品监督管理部门事先沟通。
随机分组时建议采用分层随机化的方法，如考虑糖尿病等并存疾病因素。
在随机分组前设置6周～8周导入期，进行受试者教育、优化饮食和运动安排，改善生活方式，以帮助评价受试者依从性，以及确保体重和代谢参数等的稳定。稳定的体重定义为变化不超过5%。
如果有合并用药，应该有至少6个月的稳定剂量。
如研究中涉及多个药物多靶点联合治疗或固定剂量复方制剂，需要提供联合用药的充分依据。
如研究中涉及合并用药，包括中药等，需要在研究方案中明确规定，并详细记录相关信息。
在国际多中心临床试验中，因NASH与饮食等生活方式及遗传代谢因素相关，应关注种族差异（包括临床药理学和临床实践方面的差异）。建议在早期阶段加入全球研发，以充分保证受试者能够代表中国人群。
3.2 不同研发阶段具体考虑
3.2.1 临床药理学研究
通常，临床药理学研究包括人体耐受性试验、人体药代动力学和药动学/药效学试验。
由于治疗NASH的药物多需较长时期给药，因此，除非受药物的毒性或药理作用所禁忌，在多次给药耐受性试验中给药的时间应足够长，最少应连续给药一周，若药物及其代谢物血浓度不能达稳态，则应适当延长。
在未获得肝功能不全患者的药代数据之前，应排除该部分人群。
在药物的早期研发阶段，可以考虑以影像学、血清学、NASH肝纤维化无创判别模型作为药效学指标，进行小样本、短疗程的药动学/药效学评估，全面了解药物的暴露/效应作用特点，为后续临床试验提供指导。
NASH患者常同时合并糖尿病、高血压、高脂血症、痛风等代谢相关疾病，而且，此类患者的心脑血管事件风险增加。在NASH药物早期临床试验中应至少开展与常用抗糖尿病药、抗高血压药、调脂药等的药物相互作用研究。
3.2.2 探索性临床试验
1）早期概念验证
NASH药物的早期概念验证应符合该期的一般原则。提供初步的证据支持后续的临床试验，包括入组标准、临床试验的周期以及终点的设置。
受试者的入选可采用血清生化检查或影像学方法。
主要疗效指标可采用无创性标志物，包括MRI-PDFF、MRE等影像学改变，以及肝脏疾病特异性的血清生化指标的变化等，也可结合组织病理学、影像学和血清生化检查等无创标志物的变化共同评价肝脏脂肪含量和炎症/纤维化。
给药剂量和治疗持续时间要根据作用机制及对于所选疗效指标的预期作用来设计，应有足够长的终点观察时间。建议该阶段包括多个剂量探索作为后续设计的选择。
2）后期探索
建议采用安慰剂对照、随机、双盲设计。
受试者：入选需考虑年龄、性别、诊断标准、疾病严重程度、合并疾病等。建议纳入经肝组织病理学确诊的NASH患者，肝组织活检至入组的时间窗一般不超过6个月，在该时间窗内需注意患者是否接受可能影响肝组织学变化的干预。入组标准：NAS评分≥4分，其中炎症和气球样变各至少1分；同时，CRN纤维化≥F2 。排除标准：ALT和AST升高超过正常上限（ULN）的5倍，胆红素水平不应超过ULN，MELD评分＞12分，CTP评分＞5分。
