CDE:在中国研究NASH要注意哪些原则(3)

主要疗效指标：应以组织学改善为主要疗效指标。包括：①NASH改善同时，纤维化无恶化；或者，②肝组织纤维化改善1分及以上，同时，NAS评分无升高；或者，③NASH改善同时肝组织纤维化改善1分及以上。NASH改善定义为NAS评分至少降低2分，其中炎症和气球样变各至少降低1分。

给药剂量和治疗持续时间：可设置多个剂量组，评价药物的量效关系。应保证足够长的研究时间以观察组织学改善，至少要达到12～18月。

3.2.3 确证性临床试验

设计：随机、双盲、安慰剂平行对照。

受试者、主要疗效指标、给药剂量和治疗持续时间同后期探索性临床试验。

由于NASH的治疗可能需要长期服药，应包括停药后随访。

在确证性临床试验同时可进行群体药代动力学研究、药物基因组学研究等。

3.2.4 确证临床获益的试验

鉴于组织学改善的替代终点与临床结局的相关性尚未确立，应进行临床试验确证临床结局的获益，可以接受在上市后开展该试验。

3.3 安全性评价

由于NASH需要长时间的连续服药，因此需要有足够的暴露量和暴露时间进行安全性观察。建议在长期试验中设立独立的科学委员会。

NASH临床试验中应特别关注以下可能的不良事件：

①肝脏不良事件：由于NASH患者对药物所致的肝损敏感性增加，有时药物可能诱发肝损伤加重，设计临床试验时应将这一可能性考虑在内。应尽量确定肝损伤加重的原因，还应特别关注停药后反跳性肝功能异常。对于有潜在肝脏毒性的药物，应在临床试验中设立监测计划。

② 肾脏不良事件：由于NASH本身会增加慢性肾脏疾病的风险，在试验前和试验过程中要全面评估和监测受试者的肾脏功能。

③心血管不良事件：心血管事件是NASH患者的主要死因，应根据药物的特点，监测药物对心血管系统的影响。

④代谢和内分泌不良事件：NASH常合并代谢综合征，应根据药物的特点，监测对体重、血糖和胰岛素等代谢指标的影响。(生物谷Bioon.com）